Đề cương dược lý dược lý học lâm sàng

Link tải luận văn miễn phí cho ae Kết nối

ĐỀ CƯƠNG DƯỢC LÝ
CÂU 1: Phân tích phương trình Henderson – Hasselbach , nêu ý nghĩa liên quan đến thực hành điều trị và cho ví dụ minh họa ?
Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa :
pKa được suy ra từ pt Henderson – Hasselbach :
pH = pKa + log dạng ion hóa/ dạng không ion hóa
+, Cho 1 acid :
pKa = pH + log nồng độ phân tử /nồng độ ion
+, Cho 1 base :
pKa = pH + log nồng độ ion /nồng độ phân tử
K là hằng số phân ly của 1 acid , pKa = -logK
pKa dùng cho cả acid và base .
Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại một base có pKa thấp là 1 base yếu, và ngược lại .
Nói 1 cách khác , khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hóa ( không khuếch tán được qua màng ) và 50% ở dạng không ion hóa ( có thể khuếch tán được ). Vì khi đó, nồng độ phân tử / nồng độ ion = 1 và log 1= 0.
Một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi :
Ít bị ion hóa : phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của môi trường.
VD: khi uống 1 thuốc là acid yếu ,có pKa = 4 , môi trường dạ dày có pH = 1 và môi trường huyết tương có pH = 7.

Môi trường huyết tương
pH = 7

1000 R-COO¬¬¬ + H+

1 R- COOH
Môi trường dạ dày
pH = 1
pKa = 4
R-COO¬¬¬ + H+ 1

R- COOH 1000

Áp dụng phương trình Henderson – Hasselbach, ta có ;
Ở dạ dày :
Log [ R-COOH]/[R-COO] = 1000
Ở máu :
Log [ R-COOH]/[R-COO] = 1/1000
Vì chỉ phần không ion hóa và nồng độ cao mới khuếch tán được qua màng cho nên acid này sẽ chuyển từ dạ dày sang máu và được hấp thu.
VD : Phenobarbital ( Luminal, Gardenal) là 1 acid yếu có pKa = 7,2 nước tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên Phenobarbital bị ion hóa 50% . Khi nâng pH của nước tiểu lên 8 , độ ion hóa của thuốc sẽ là 86% do đó thuốc không thấm được vào tế bào, Điều này đã được dung trong điều trị ngộ độc Phenobarbital, truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc sẽ bị tăng thải trừ .
Câu 2: Trình bày quá trình gắn thuốc với protein huyết tương và ý nghĩa của quá trình này.
A, Vị trí gắn : phần lớn thuốc gắn vào albumin huyết tương ( các thuốc là acid yếu ) hay vào globulin ( các thuốc là base yếu ) theo cách gắn thuận nghịch .
B, Tỷ lệ gắn : tùy theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương
Tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương.
Thuốc là acid yếu Thuốc là base yếu
75 – 100 %
Phenulbutazon
Warfarin
Aspirin

25- 75%
Benzylpenicilin
Methotrexat

Không gắn
Ethosuximid 75 – 100 %
Diazepam
Digitoxin
Clopromazin
Erythromycin
25- 75%
Cloroquin
Morphin

Không gắn
Isoniazid
Oubain

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố :
 Số lượng vị trí gắn trên protein huyết tương
 Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc
 Hằng số gắn thuốc hay hằng số ái lực gắn thuốc
Typ I Typ II
Bản chất của thuốc

Ion hóa ở pH huyết tương

Protein gắn thuốc
Ái lực
Số lượng vị trí gắn ( trên albumin)
Khả năng bão hòa
Nguy cơ tương tác thuốc Acid yếu



Albumin
Mạnh
Ít ( < 4 )


có Base yếu hay chất không ion hóa được
Có / không , tùy theo bản chất của thuốc
Albumin , globulin
Yếu
Nhiều ( >30 )

Không
Không thể có

c, Ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương
1. Làm dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanh vào mạch .
2. Protein huyết tương là chất đệm, là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới có thể qua được các màng sinh học để phát huy tác dụng dược lý.
3. Nồng độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch khe luôn ở trạng thái cân bằng. Khi nồng độ thuốc ở dịch khe giảm, thuốc ở huyết tương sẽ đi ra, protein gắn thuốc sẽ nhả thuốc để giữ cân bằng.
4. Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào một vị trí của protein huyết tương, gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc . Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng, có thể gây độc, thí dụ: trên người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay vì dùng đau khớp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột.
Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh , gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh : salicilat đẩy bilirubin , sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein .
5. Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hòa các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng điều trị .
6. Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng – giảm lượng protein huyết tương ( như suy dinh dưỡng , xơ gan , thận hư, người già…) cần hiệu chỉnh liều thuốc .
Câu 3 : Kể tên các phản ứng chuyển hóa thuốc trong cơ thể, trình bày rõ phản ứng liên hợp của thuốc với acid glucuronic và nêu ý nghĩa của phản ứng liên hợp .
A, Các phản ứng chuyển hóa trong cơ thể :
1, Các phản ứng pha I ( Pha giáng hóa ) :
- Phản ứng oxy hóa ; là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzyme của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytochrom P450.
Phenylbutazon -------(oxy hóa)----------- oxyphenylbutazon
( có hoạt tính ) (còn hoạt tính )

- Phản ứng thủy phân do các enzym esterase, amidase, protease… ngoài gan, huyết thanh và các mô khác ( phổi , thận…) cũng có các enzyme này.
Acetylcholine --------(Thủy Phân)---------------- Cholin + A.acetic
( có hoạt tính) ( mất hoạt tính )
- Phản ứng khử :
Prontosil -------------( Oxy khử )------------------ Sulfanilamid
(không hoạt tính “ tiền thuốc”) ( Có hoạt tính)
2, Các phản ứng pha II ( pha liên hợp) ;Liên hợp với acid glucuronic, liên hợp với glyxin, liên hợp sulfat, liên hợp acetyl, liên hợp methyl ( methyl hóa) , liên hợp glutathione.
B, Phản ứng liên hợp của thuốc với acid glucuronic
- Phản ứng liên hợp giữa thuốc hay chất chuyển hóa của thuốc ở pha I với một số chất nội sinh xảy ra có sự tham gia của các enzym vân chuyển đặc hiệu (transferase) . Một số phản ứng liên hợp quan trọng là phản ứng liên hợp với acid glucuronic,glycin…
- Liên hợp với acid glucuronic ; là 1 trong những dạng chuyển hóa phổ biến nhất của thuốc acid glucuronic. Chỉ liên hợp với thuốc sau khi đã được hoạt hóa dưới dạng acid uridin diphosphat glucuronic và sự xúc tác của UDP glucuronyl transferase, enzyme này có chủ yếu ở gan,ngoài ra còn có ở thận, ruột .Những thuốc có nhóm Hydrozyl, Carbonyl, cumin…dễ dàng liên hợp với acid glucuronic tạo thành những sản phẩm glucoro liên hợp .
Cơ chế của các phản ứng liên hợp xảy ra theo các giai đoạn như sau :
Trước tiên UDPGA được tạo thành từ glucose 1- Phosphate :
Glucose 1 – phosphate + UDP ---------------- PP( Pyrophotphat) + UDP-glucose
Pyrophotphylase
Sau đó ;
UDP-glucose + 2 NAD+ --------------------- UDPGA + 2 NADH2
UDP – glucose dehydrogenase
UDPGA + M ----------------------- M –glucuronid + UDP
UDP-glucose transferase
(M là thuốc )
- Sau khi liên hợp trong phần của acid glucurunic còn 3 nhóm hydroxyl, và 1 nhóm carboxyl nên sản phẩm glucuro trở lên phân cực nhanh hơn, khó thấm qua màng tế bào nên thường không có tác dụng dược lý. Mặt khác, do phân cực mạnh ít được tái hấp thu qua tế bào ống thận nên được thải trừ dễ dàng.
- Đối với những sản phẩm glucuro liên hợp có trọng lượng phân tử lớn (>500) thường được bài tiết vào mật và cuối cùng lại đổ vào ruột , ở ruột dưới ảnh hưởng của enzyme glucuronidase sản phẩm glucuro liên hợp bị thủy phân tái tạo thành thuốc ban đầu được tái hấp thu ở ruột.
2, Ý Nghĩa của phản ứng liên hợp :
Tại pha II thuốc liên kết với 1 số chất ( glucuronic, glycin…) dưới tác dụng của enzym vận chuyển đặc hiệu transferase tạo thành sản phẩm có độc ít, không có tác dụng dược lý,….
Câu 4: Trình bày tác dụng tại chỗ , tác dụng toàn thân , tác dụng chính , tác dụng phụ của thuốc. Cho ví dụ minh họa ?
1, tác dụng tại chỗ và toàn thân :
 Tác dụng tại chỗ là tác dụng ngay tại nơi thuốc tiếp xúc khi thuốc chưa được hấp thu vào máu ; thuốc sát khuẩn ngoài da, thuốc làm săn niêm mạc (tannin) thuốc bọc niêm mạc đg tiêu hóa ( kaolin, hydroxyd nhôm) .
 Tác dụng toàn thân là tác dụng xảy ra sau khi thuốc đã được hấp thu vào máu qua đường hô hấp, đường tiêu hóa hay đường tiêm : thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi tiểu. Như vậy tác dụng toàn thân không có nghĩa là thuốc tác dụng khắp cơ thể mà chỉ là thuốc đã vào máu để “đi” khắp cơ thể .
 Tác dụng tại chỗ hay toàn thân có thể gây hiệu quả trực tiếp hay gián tiếp : tiêm d- tubocurarin vào tĩnh mạch. thuốc trực tiếp tác dụng lên bản vận động làm liệt cơ vân và gián tiếp làm ngừng thở do cơ hoành và cơ liên sườn bị liệt chứ không phải thuốc ức chế trung tâm hô hấp .
Mặt khác, tác dụng gián tiếp còn có thể thông qua phản xạ : khi ngất, ngửi ammoniac, các ngọn dây thần kinh trong niêm mạc đường hô hấp bị kích thích , gây phản xạ kích thích trung tâm, hô hấp và vận mạch ở hành tủy, làm người bệnh hồi tỉnh .
2,Tác dụng chính và tác dụng phụ :
 Tác dụng chính là tác dụng điều trị
 Ngoài tác dụng điều trị, thuốc có thế còn gây nhiều tác dụng khác, không có ý nghĩa trong điều trị, được gọi là tác dụng không mong muốn, tác dụng ngoại ý (


Xem link download tại Blog Kết nối!
Music ♫

Copyright: Tài liệu đại học © DMCA.com Protection Status